Creación de un catálogo de mutaciones de susceptibilidad genética para el cáncer colorrectal como aporte a la Unidad de Oncogenética del Banco de Tumores del HCFFAA

El cáncer es la segunda causa de muerte en nuestro país luego de las enfermedades cardiovasculares constituyendo un grave problema de salud pública. El cáncer colo-rectal (CCR)representa la 3ª y 2ª causa de muerte por cáncer en hombres y en mujeres, respectivamente. En menos del 10% de los casos, el CCR es debido a una mutación genética heredable. En particular, el Cáncer de Colon Heredable No Polipósico o Sindrome de Lynch representa entre el 1-7% de todos los cánceres colo-rectales.La etiología molecular de este sindrome consiste en mutaciones germinales alguno de varios genes que intervienen en la reparación del apareamiento erróneo del ADN (MLH1, MSH2, PMS1, PMS2, MSH6 o MLH3), determinando una susceptibilidad genética a desarrollar cáncer de cólon a edades tempranas. La mayor parte de los casos son debidos a mutaciones en los genes MLH1 y MSH2. La forma de herencia sigue un patrón Mendeliano por lo cual no todos los integrantes de una familia van a ser portadores de esta susceptibilidad. El grado de penetrancia de la enfermedad en individuos portadores de una mutación depende del gen involucrado, variando desde el 80% para MLH1 y MSH2 al 15-20% para PMS2. El diagnóstico se basa en criterios clínicos que consideran la historia familiar y los sitios anatómicos involucrados (criterios de Amsterdam I y II, criterios de Bethesda), en la presencia de inestabilidad de microsatélites a nivel tumoral (análisis molecular del tumor) y en la identificación de mutaciones germinales en los genes de susceptibilidad (análisis genómico a partir de sangre periférica). La detección de estas mutaciones es imprescindible para un adecuado asesoramiento oncogenético dado que cambian las estrategias de control, seguimiento y tratamiento de los pacientes y su núcleo familiar. El equipo de trabajo del Banco de Tumores del Hospital Central de las Fuerzas Armadas (HCFFAA) tiene una larga trayectoria en el estudio y asesoramiento de familias con riesgo incrementado de desarrollar cáncer de orígen digestivo, en particular Sindrome de Lynch. En esa institución se realiza el asesoramiento clínico a las familias así como el análisis de inestablidad de microsatélites a nivel tumoral. Sin embargo, la institución no cuenta con la tecnología para la identificación de mutaciones germinales. Desde la Universidad de la República, investigadores de Depto. Básico de Medicina y Cátedra de Genética de la Facultad de Medicina así como el Laboratorio de Interacciones moleculares de Facultad de Ciencias, en conjunto con investigadores del Depto. de Genética del Insituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable (IIBCE), hemos conformado un grupo de trabajo para la formación de recursos humanos en oncología molecular y para el desarrollo de proyectos de investigación. En este sentido ya hemos realizado cursos de post-grado en Genética y Genómica del Cáncer. En este proyecto planteamos la secuenciación de los genes MLH1 y MSH2 para la identificación de mutaciones que permitan confirmar la susceptibilidad genética de los individuos en estudio así como la creación de un catálogo de mutaciones para caracterizar estas familias portadoras de HNPCC en Uruguay. Se analizarán 50 casos correspondientes a diferentes familias que han consultado en la Unidad de Oncogenética del H.C.FF.AA. El análisis genómico se realizará conjuntamente entre los investigadores de la Universidad y del IIBCE utilizando el equipo de secuenciación Ion Torrent (IIBCE) y las instalaciones de ambas instituciones. Los resultados serán entregados y discutidos con los responsables de Oncogenética del Banco de Tumores, cumpliendo las normas éticas y garantizando los derechos de las personas. La concreción de este proyecto contribuirá al asesoramiento genético de las personas portadoras de Sindrome de Lynch clínico y permitirá identificar el perfil mutacional de nuestra población. Asimismo, tendrá un impacto a nivel sanitario dado que permitirá instaurar medidas de prevención y de diagnóstico oportuno evitando el tratamiento en etapas avanzadas de la enfermedad, con los consecuentes costos institucionales. Desde el punto de vista académico contribuirá a la formación de recursos humanos en genómica del cáncer y a la consolidación de un grupo interdisciplinario de trabajo.