Evaluación de flagelinas de diversas especies bacterianas como inmunomoduladores en patologías del tracto respiratorio

Las patologías del tracto respiratorio son una causa central de morbilidad, mortalidad e impacto socioeconómico a nivel mundial. En la clínica se pueden distinguir las infecciones respiratorias recurrentes (IRR) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las infecciones respiratorias recurrentes se caracterizan por períodos de fiebre, tos, asma; principalmente en niños y personas adultas mayores. En general las infecciones virales con influenza, parainfluenza, virus respiratorio sincitial, adenovirus, rinovirus son las causas iniciales de IRR y la reincidencia se encuentra asociada a bacterias como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Por otro lado, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es prevenible y tratable, asociada principalmente al tabaquismo y la contaminación ambiental. En EPOC se produce una limitación del flujo aéreo que no revierte completamente. Las exacerbaciones en EPOC (E-EPOC) son episodios inflamatorios agudos que se dan sobre el proceso inflamatorio crónico característico de la EPOC. En la base de buena parte de esas patologías se encuentra una etiología infecciosa y la respuesta inmune que éstos patógenos inducen en el tracto respiratorio. Por lo tanto, de la continua búsqueda de agentes seguros y efectivos frente a la emergencia y reemergencia de agentes infecciosos en dichas patologías, surge la inmunomodulación como terapia alternativa, para complementar a las tradicionales. En este sentido el estudio de flagelina, componente del flagelo bacteriano, ha adquirido un gran interés como inmunomodulador. Flagelina es el ligando de TLR5 a nivel extracelular y puede ser sensada también a nivel intracelular por NLRC4, induciendo una fuerte inmunidad innata. Sin embargo, es claro que esto no es una propiedad universal de la flagelina, ya que flagelinas procedentes de diversas especies bacterianas inducen respuestas marcadamente diferentes. Estas respuestas van desde aquellas que desencadenan una fuerte actividad proinflamatoria, como es el caso de la flagelina de S. Typhimurium, pasando por otras que carecen de capacidad para ser sensadas por TLR5, como la flagelina de H. pylori, hasta otras como la de P. mirabilis que inducen la producción de citoquinas con fuerte capacidad reguladora negativa de la inflamación. En ese contexto, en el presente proyecto se plantea realizar una evaluación comparativa de la respuesta inmune inducida por distintas flagelinas (S. Typhimurium, P. mirabilis S. Dublin y H. pylori) primero in vitro sobre líneas de epitelio pulmonar humanas, seguido de estudio in vivo donde se estudiará la modificación del entorno inmunológico del pulmón en animales que reciban las flagelinas por vía intranasal. Posteriormente, se realizarán ensayos de desafío para evaluar la capacidad protectora de las flagelinas frente a la infección por S. pneumoniae. Consideramos que el estudio detallado de la actividad inmunoreguladora de distintas flagelinas podrá servir como base para el desarrollo de nuevas medidas de inmunointervención efectivas para el tratamiento de las afecciones del tracto respiratorio.