PEQUEÑOS RNA DERIVADOS DE tRNAs COMO MEDIADORES DE LAS RESPUESTAS DE SUPERVIVENCIA Y PROFILERACIÓN CELULAR

Adicionalmente a la descripción de microARNs, siARN y piARNs como principales silenciadores de la expresión génica a nivel transcripcional y post-transcirpcional, las tecnologías de secuenciado de última generación han identificado la presencia de nuevas clases de pequeños ARNs reguladores derivados de ARN de transferencia (tRNA-h). En situaciones de estrés o injuria como la hipoxia o estrés oxidativo, ciertos tRNA-h son capaces de reprogramar la síntesis proteica a través de la inhibición global de la traducción y promoción de la expresión de proteínas asociadas a las respuestas de supervivencia y ahorro energético. En cambio, otros tRNA-h son capaces de promover el crecimiento y proliferación celular. Recientemente ciertos subtipos de estas tRNA-h han sido implicados también en respuestas de inhibición de la apoptosis. La enzima responsable de su biogénesis es la Angiogenina, conocida como un potente factor angiogénico en la embriogénesis/organogénesis y reparación tisular con un rol relevante en cáncer y enfermedades neurodegenerativas. La angiogenina es una ribonucleasa de secreción que ha sido reportada como un producto de secreción de una gran variedad de tumores, siendo esencial en las respuestas de crecimiento, sobrevida y proliferación celular debido a su anormal sobre-expresión. Interesantemente las respuestas mediadas por la angiogenina requieren de su actividad ribonucleasa y la generación de tRNA-h. Se ha sugerido que el balance entre estos dos estados fisiológicos contrapuestos (proliferación vs supervivencia) depende, al menos en gran parte, de la compartimentalización entre núcleo y citoplasma de la Angiogenina (ANG) y de su unión al inhibidor RNH-1. La compartimentalización celular de la ANG y la unión a su inhibidor endógeno dependen en última instancia de al menos 2 vías de señalización celular. Por un lado, la vía AKT-mTOR que estimula la translocación nuclear de la ANG y por otro, distintas vías de señalización al estrés como la hipoxia, deprivación de nutrientes, entre otros, que son capaces de inhibir la translocación nuclear de la ANG asociado a una disociación de su inhibidor. En este proyecto pretendemos identificar cual o cual/es tRNA-h específicos están asociados a respuestas de supervivencia y cual/es están asociados a las respuestas de proliferación celular. Paralelamente esperamos demostrar que dicha capacidad funcional de los tRNA-h es dependiente del compartimiento celular donde se encuentran o generan (núcleo, citosol o fracción polisomal). Mediante una serie de estudios funcionales pretendemos validar la capacidad funcional de los tRNA-h activos identificados. El objetivo a mediano y largo plazo de estos estudios está orientado a identificar nuevas vías reguladoras de las respuestas de supervivencia y proliferación celular, de potencial impacto en la iniciación/progresión del cáncer y en la generación de nuevos blancos terapéuticos y diagnósticos.