Efectos anti-aterogénicos in vivo y mecanismos anti-inflamatorios de los nitroalquenos análogos del tocoferol: una nueva herramienta farmacológica

La aterosclerosis es una enfermedad metabólica e inflamatoria que afecta la pared de las principales arterias del organismo. Las lesiones comienzan por retención de LDL en la íntima arterial, reclutamiento de células inflamatorias y generación precoz de un foco inflamatorio-oxidativo que determina modificaciones de la LDL y cristalización de colesterol. Además de los receptores de membrana barrenderos y “Toll-Like”, en la aterogénesis juegan un rol patogénico principal los receptores intracelulares de reconocimiento de patrones moleculares. Estos participan del ensamblado de un complejo multiproteico intracelular denominado inflamasoma cuya activación determina la activación autoproteolítica de Caspasa-1 que promueve la inflamación en la pared arterial y la aterogénesis a través de la secreción de dos potentes citoquinas pro-inflamatorias y pro-ateroscleróticas (IL-1b e IL-18) y generando muerte celular por piroptosis. El inflamasoma de tipo NLRP3 es necesario en la aterogénesis y se activa en etapas tempranas de la enfermedad tanto por cristales de colesterol como por partículas de LDL oxidadas. El proceso inflamatorio vascular produce especies reactivas del oxígeno y nitrógeno que amplifican la respuesta inflamatoria y promueven la oxidación y nitración de biomoléculas. Sin embargo, en esta situación también se produce la nitración de ácidos grasos (AG) insaturados, formándose nitroalquenos endógenos que ejercen efectos anti-inflamatorios y anti-aterogénicos y que participarían de la resolución del proceso inflamatorio. En nuestro laboratorio hemos desarrollado una nueva estrategia farmacológica para el tratamiento de la aterosclerosis diseñada a partir del conocimiento del rol patogénico crítico que juegan la LDL y la respuesta inflamatoria crónica vascular. Diseñamos y sintetizamos un compuesto híbrido análogo de la vitamina E al cual se le adicionó un grupo funcional nitroalqueno: nitroalqueno del alfa tocoferol (NATOH) [aplicación de patente de invención en EEUU, ver ref. 104]. Esta estrategia pretende que el NATOH sea incorporado en las lipoproteínas durante el metabolismo normal de las mismas y debido a la presencia del tocoferol en la molécula, el que es selectivamente reconocido por receptores involucrados en el metabolismo de la Vitamina E. Una vez en la LDL, esta partícula lo transportará a todo el organismo, incluyendo a las lesiones ateroscleróticas donde el compuesto híbrido ejercerá las propiedades anti-inflamatorias y anti-aterogénicas de los nitroalquenos. Resultado previos de nuestro laboratorio han demostrado que el NATOH es una molécula electrofílica que reacciona con tioles de manera reversible y que es capaz de ejercer efectos anti-inflamatorios en células a través de la regulación de las vías de señalización mediadas por NF-kB y Nrf2/Keap1. En este proyecto nos proponemos avanzar en el estudio de las propiedades anti-inflamatorias y anti-aterogénicas del NATOH in vivo en un modelo animal de aterosclerosis y profundizar en el estudio de los mecanismos moleculares de acción de esta nueva familia de compuestos anti-inflamatorios estudiando la regulación/inhibición del inflamasoma y sus componentes por nuestros compuestos.