Síntesis y caracterización estructural de nuevos complejos de ligandos mixtos, de Fe y Cu, con posible acitividad antitumoral

La Química Inorgánica Medicinal ha realizado grandes avances en la búsqueda de nuevos compuestos químicos con contenido metálico que presenten actividad anticancerígena. Una de las nuevas estrategias en la búsqueda de compuestos con menores efectos secundarios es la utilización de compuestos de coordinación de metales esenciales. La primera etapa en el desarrollo de un fármaco consiste en la obtención y consecuente caracterización estructural de los nuevos compuestos. El grupo de investigación donde se llevará a cabo el proyecto tiene amplia experiencia en la síntesis y caracterización de compuestos de coordinación de ligandos mixtos de metales de la primera serie de transición. En particular, en relación a este proyecto se destaca la síntesis de nuevos compuestos heterolépticos de Cu(II), con 1,10-fenantrolina y L-dipéptidos, que han sido ampliamente caracterizados estructuralmente en estado sólido y solución acuosa. Asimismo, éstos presentaron valores de actividad antiproliferativa in vitro similares o mayores a los del Cisplatino (primer metalofármaco en uso terapéutico como antitumoral). Los mecanismos de acción propuestos para los compuestos de metales de transición con fenantrolinas y derivados incluyen intercalación del ADN y producción de especies reactivas de oxígeno en el caso de complejos de Cu(II) y Fe(II). En la literatura estos dos procesos son considerados como los primeros eventos moleculares que originan el mecanismo de acción terapéutica de este tipo de compuestos. Durante la ejecución de este proyecto se sintetizarán complejos del tipo Metal-fenantrolina-coligando, utilizando Cu(II) y Fe(II), y derivados de fenantrolina (4,7-dihidroxi-1,10-fenantrolina, 4,7-difenil-1,10-fenantrolina, 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina) y derivados de ácido iminodiacético y dipéptidos pequeños (iminodiacetato, N-bencil-iminodiacetato, L-ala-phe, L-glygly y L-alagly) como coligandos. Los mismos serán caracterizados extensivamente en estado sólido mediante las técnicas convencionales (AE, IR, difracción de reayos X cuando se obtengan monocristales adecuados) y en solución acuosa (mediante UV-vis, EPR), y parámetros fisicoquímicos de interés (como solubilidad y lipofilia entre otros) de forma de aportar a través de esta investigación nuevos compuestos completamente carcaterizados con potencial actividad citotóxica, para en una etapa posterior, evaluar su actividad antiproliferativa en líneas celulares. Se pondrá especial énfasis en la caracterización estructural considerando que es fundamental un conocimiento en primera instancia del arreglo atómico en estado sólido, como base para el posterior estudio de la estructura en solución acuosa. Esto último es de importancia para comprender el comportamiento de estos compuestos en medios biológicos. Al introducir variaciones en el catión metálico y la forma de los ligandos se espera encontrar características fisicoquímicas óptimas que permitan una actividad antiproliferativa promisoria. Con el objetivo de elucidar posibles mecanismos de acción de estos compuestos se realizarán estudios de interacción con ADN aislado.