Nuevo rol de CD38 como modulador de la respuesta inflamatoria.

Nuevo rol de la proteína CD38 como modulador de la respuesta inflamatoria. La respuesta inflamatoria a una infección aguda está finamente regulada y requiere de un delicado balance entre una respuesta intensa para suprimir la amenaza pero al mismo tiempo controlable para no dañar al organismo y poder ser inactivada cuando el patógeno es eliminado. Si la respuesta inflamatoria se sale de control a nivel sistémico ocurre la sepsis, que puede progresar a shock séptico con mortalidad de 40-80%. Las bases moleculares que subyacen los mecanismos de control homeostáticos que fallan durante la sepsis son objeto de intensa investigación y aún no han sido completamente dilucidados. Recientemente, se ha identificado a la proteína CD38 como un regulador clave de los niveles de NAD en múltiples tejidos. Bajo condiciones homeostáticas, CD38 se expresa a niveles bajos pero durante la inflamación, su expresión y actividad enzimática aumentan significativamente. En macrófagos, CD38 es inducida por TNF-alfa, una de las principales citoquinas pro-inflamatorias involucradas en la sepsis. Sin embargo, esta inducción es un evento tardío, ya que los marcadores de activación inmunológica alcanzan su máximo de expresión en las primeras 1-6 horas post-estímulo, mientras que CD38 lo hace a las 24-72 horas. Esta diferencia en el perfil temporal de expresión de CD38 sugiere que está vinculada a la resolución o contención de la respuesta inflamatoria. De ser así, estimular la expresión de CD38 por vía farmacológica en una situación de infección con riesgo de desarrollo de sepsis podría ser una estrategia terapéutica para evitar el shock séptico. Nuestros resultados preliminares muestran que en macrófagos aislados de ratones CD38 knock-out (KO) la respuesta inflamatoria es mayor que en macrófagos de ratones wild-type (WT). Por otra parte, en colaboración con investigadores de España encontramos que la proteína LXR promueve la expresión de CD38 en macrófagos, disminuyendo la respuesta inflamatoria. Coincidentemente, otros grupos demostraron que ratones KO para LXR son más sensibles a la CLP (ligadura y perforación del ciego). Nuestra hipótesis es que la activación de CD38 durante la inflamación juega un rol modulador de forma de contener la respuesta inflamatoria inicial. Planteamos que el tratamiento con agonistas de LXR previo al desarrollo de sepsis puede constituir una nueva estrategia terapéutica para su tratamiento, por un mecanismo que involucra la expresión de CD38. Induciremos sepsis por CLP en ratones WT y CD38 KO y los trataremos con ligandos activadores de LXR con el objetivo de determinar si los agonistas de LXR constituyen una estrategia farmacológica adecuada para el tratamiento de la sepsis. Trabajaremos con macrófagos derivados de médula ósea aislados de dichos ratones para dilucidar el mecanismo molecular por el cual CD38 modula la respuesta inflamatoria.