Estudios sobre tiorredoxinas y glutarredoxinas en platelmintos parásitos: búsqueda de blancos y funciones.

En la mayoría de los organismos los sistemas de la tiorredoxina (Trx) y/o el glutatión (GSH) son esenciales para numerosos procesos celulares tales como la homeostasis redox, el plegamiento proteico y la síntesis de ADN. En dichas vías se encuentran involucradas las Trxs y glutarredoxinas (Grxs), tiol-disulfuro oxidorreductasas de bajo peso molecular que comparten una unidad de plegamiento en común. En platelmintos parásitos estas vías presentan particularidades interesantes que incluyen: i) la carencia de redundancia en el primer paso de reducción involucrados en estos procesos, siendo la tiorredoxina glutatión reductasa (TGR, piridín-nucleótido tiol-disulfuro óxidorreductasa esencial para platelmintos parásitos) la única responsable del transporte de electrones desde el NADPH hacia las vías Trx y GSH; ii) la existencia de una amplia diversidad de Trxs en estos parásitos, la cual es considerablemente mayor a la observada en sus hospederos, siendo su relevancia biológica desconocida; y iii) la presencia además de varias Grxs las cuales podrían, al menos en parte, solaparse en actividad con la TGR. Además la síntesis y movilización de centros ferro-sulfurados no ha sido investigada en platelmintos parásitos por lo que la participación de Grxs en estos procesos (en dichos organismos) también se desconoce. En concreto, el proyecto que se plantea pretende indagar en estas importantes vías, esenciales para platelmintos parásitos, de manera más abarcativa, enfocándose el estudio en el cestodo Echinococcus granulosus, siendo blanco de estudio las proteínas directamente involucradas en estas vías: las Trxs y las Grxs (se dispone con los plásmidos de expresión para todas las proteínas a estudiar). Para esto, se estudiará la capacidad catalítica de tres nuevas Trxs recientemente identificadas de E. granulosus, así como la identificación de blancos solapantes y diferenciales de seis de las siete Trxs codificadas en el genoma de E. granulosus. Además se estudiará la actividad enzimática de las dos Grxs ditiólicas expresadas en E. granulosus así como la posibilidad de inhibición de su actividad por producto (glutatión oxidado). Por último la posibilidad de coordinar centros ferro-sulfurados de una de las dos Grxs monotiólicas expresadas en E. granulosus será investigada. De esta forma, los estudios planteados a realizar aportarán al área del conocimiento en dos vertientes: primero, los resultados de estos experimentos, se espera, brindarán información original que permitirá una mejor comprensión de: i) la diversidad funcional asociada a la unidad de plegamiento Trx (que incluye Trxs y Grxs) y específicamente sobre las vías de óxidorreducción y ensamblaje de centros ferro-sulfurados en platelmitos parásitos; y ii) de que nodos dentro de esta red redox dependiente de tioles son los realmente esenciales y por tanto, los responsables de los efectos producidos por la inhibición de la TGR en estos parásitos, lo cual permitirá encontrar nuevos sitios de quiebre de la homeostasis redox y por tanto en la biología de dichos parásitos, los cuales pueden ser eventuales nuevos blancos de acción terapéutica.