Estudio farmacocinético y farmacogenético de metadona en humanos

En nuestro país, se desalienta el uso de opiodes debido al riesgo de generar tolerancia y dependencia con el uso crónico de estos fármacos. Sin embargo, dentro de los analgésicos opiodes, la metadona se destaca por sus múltiples mecanismos de acción, que no sólo permiten ampliar su indicación a pacientes con dolor neuropático, si no que atenúan el desarrollo de tolerancia y dependencia. Además, al presentar una larga semivida de eliminación, el síndrome de abstinencia es mucho menos intenso del que se observa durante el tratamiento con otros opioides. El desconocimiento respecto a la farmacocinética y farmacogenética de la metadona constituye una barrera para lograr el ajuste adecuado del tratamiento y para la obtención de resultados satisfactorios. El ensayo presentado en este proyecto tiene como objetivo evidenciar la recirculación plasma - tracto gastrointestinal – plasma de la metadona, mediante la medición de concentraciones plasmáticas y salivales del fármaco. Además de evaluar el grado de importancia relativa de las isoenzimas CYP3A4, CYB2D6, CYP2B6 y CYP2C19 en la metabolización de la metadona, al medir las concentraciones del metabolito 2-etilendien-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina (EDDP) en las muestras. Se procura también estudiar, la posibilidad de atenuar la metabolización mediada por las isoenzimas localizadas mayoritariamente en el hígado (CYB2D6, CYP2B6 y CYP2C19), al favorecer la recirculación del fármaco a través de la ingesta de comidas. Por último, se pretende evaluar los polimorfismos de las isoenzimas 2D6, 2B6 y 2C19 mediante genotipificación, que se realizará en el exterior del país. Con este fin se realizará un estudio en dosis única, aleatorio, cruzado, y compensado, con dos períodos y dos tratamientos (Ensayo A y Ensayo B). Se administrará la forma farmacéutica en la dosis de 10 mg de metadona clorhidrato (un comprimido dispersable) a 12 voluntarios sanos de ambos sexos. Se tomarán muestras sanguíneas, salivales y urinarias a determinados tiempos para determinar parámetros farmacocinéticos y de exposición para ambos enantiómeros del fármaco y de EDDP así como para la genotipificación.