Estudio de los mecanismos de acción de arilidenonas simétricas en Trypanosoma cruzi

Estudio de los mecanismos de acción de arilidenonas siméticas en Trypanosoma cruzi. La enfermedad de Chagas es producida por el parásito Trypanosoma cruzi, ésta afecta a millones de personas en el mundo. En la actualidad se emplean dos fármacos que no son eficientes para el tratamiento de la enfermedad, Nifurtimox y Benznidazol. Ambos fármacos resultan efectivos durante la fase aguda, presentan múltiples efectos secundarios debido a su toxicidad inespecífica. No son efectivos en la fase crónica porque no logran eliminar la forma amastigote del parásito (estadío replicativo intracelular). Además se encuentran contraindicados en caso de embarazo y son mutagénicos. Se ha planteado que aquellos compuestos que sustenten en su estructura farmacóforos con actividad inhibitoria en diferentes blancos moleculares del parásito, pueden ser potenciales fármacos con moderados efectos tóxicos y con baja probabilidad de generación de resistencia. De acuerdo a este razonamiento en nuestro grupo se ha trabajado en la búsqueda de compuestos menos tóxicos y más selectivos, utilizando la hibridación de distintos agrupamientos implicados en acciones tripanosomicidas. De este trabajo han surgido una veintena de productos en la etapa de líderes, algunos de los cuales fueron obtenidos en mi trabajo de tesina de graduación de la Licenciatura en Bioquímica y que en esta etapa se encuentran en ensayos preclínicos en el marco de mi trabajo de posgrado en Química. Con este grupo de moléculas se plantea en este proyecto de iniciación a la investigación ahondar en los estudios de mecanismo de acción ya que no se conoce exactamente como ejercen su efecto de inhibición a nivel parasitario. Por un lado, se llevarán a cabo ensayos de inhibiciones enzimática: cruzipaína, principal cistein proteasa de Trypanosoma cruzi, involucrada con el ciclo de vida del parásito y biosíntesis de esteroles de membrana, ruta enzimática que se comparte con los hongos en donde su inhibición implica la ruptura de membrana parasitaria; así como el estudio de metabolismo energético por resonancia magnética nuclear, donde se estudian las modificaciones en los principales metabolitos excretados por los compuestos; por último se estudiará el modo de muerte celular, estudios de microscopia óptica para evidenciar a través de cambios morfológicos el tipo de muerte celular así como por resonancia magnética nuclear de protón.