Caracterización y consecuencias funcionales de las modificaciones post-traduccionales de la aconitasa mitocondrial.

La mitocondria, organelo de control bioenergético en la mayoría de las células de mamífero, constituye un sitio de formación de especies oxidantes derivadas del oxígeno y del óxido nítrico que mediando reacciones de oxidación de biomoléculas cumplen roles señalizadores o determinan alteraciones estructurales y funcionales causando disfunción mitocondrial. La aconitasa mitocondrial enzima esencial, es particularmente sensible al daño oxidativo siendo preferencialmente modificada e inactivada por oxidantes mitocondriales durante el envejecimiento y en patologías que cursan con disfunción mitocondrial. La alta reactividad de la aconitasa a los oxidantes mitocondriales se debe a la presencia centro [4Fe-4S] con un Fe lábil en su sitio activo. Además, se han detectado modificaciones pos-traduccionales en aminoácidos de la proteína que van desde oxidaciones, fosforilaciones acetilaciones y succinaciones. Las modificaciones en la estructura de la aconitasa determinarán consecuencias en el metabolismo mitocondrial (y celular) dependiendo del tipo y grado de modificación pos-traduccional tales como: enlentecimiento en el ciclo de Krebs, diminución en la llegada de equivalentes de oxido-reducción a la cadena respiratoria, disminución de la producción de oxidantes por la cadena respiratoria, aumento de la concentración de citrato, unión de la aconitasa a los nucleoides mitocondriales, protección del ADNmt y aumento de la degradación de la enzima por la proteasa Lon. Este proyecto busca establecer a nivel molecular, cuales son los cambios estructurales producidos por distintos modificaciones pos-traduccionales y las consecuencias funcionales que determinan estos cambios en la aconitasa, en preparaciones puras de la aconitasa humana y modelos de senescencia celular.