Búsqueda de un modelo celular para evaluar la capacidad de ibogaína y análogos de inducir la liberación de GDNF

La adicción a sustancias de abuso es caracterizada por el uso compulsivo de las mismas a pesar de las consecuencias adversas que presentan para el usuario, un impacto emocional negativo frente a la privación de su consumo (disforia, ansiedad, irritabilidad) y la recaída reiterada en el consumo incluso luego de largos períodos de abstinencia. Dichos procesos adictivos se deben a neuroadaptaciones inducidas por la exposición reiterada a la sustancia de abuso en el circuito de recompensa del cerebro, conocido como sistema mesocorticolímbico dopaminérgico. Éste consiste en cuerpos neuronales conglomerados en un área denominada VTA (Área Ventral Tegmental) que proyectan sus axones a varias zonas del cerebro como el núcleus accumbens (NAc), corteza prefrontal media (m-PFC) y el hipocampo. En el cerebro adulto el GDNF está altamente expresado en el NAc y su receptor Ret se concentra principalmente en el VTA. Dado que las proyecciones dopaminérgicas del VTA al NAc representan un componente clave en el circuito dopaminérgico afectado en las adicciones, se ha postulado que un aumento de los niveles de GDNF en el VTA puede provocar un restablecimiento del sistema de recompensa a un estado de no dependencia a la droga. La ibogaína es un alcaloide indólico psicoactivo que ha adquirido mucha atención en los últimos años por su habilidad de reducir la dependencia en humanos a varias sustancias de abuso, pero el mecanismo mediante el cual ejerce su acción aún se desconoce. Si bien interactúa sobre un gran número de receptores a nivel del SNC, ninguna de estas interacciones ha logrado explicar los efectos anti-adictivos que muestra la ibogaína. Una reciente hipótesis sobre su mecanismo de acción consiste en su capacidad documentada de incrementar la expresión de GDNF en mesencéfalo de roedores. Nuestro grupo se interesa hace años en el desarrollo de fármacos anti-adictivos. Para ello, hemos desarrollado un programa de producción de los alcaloides de la iboga (ibogaína y derivados) de alta pureza para profundizar el estudio sobre sus comprobadas actividades anti-adictivas en modelos pre-clínicos de adicción a sustancias de abuso. En el marco de dicho programa, hemos sintetizado una biblioteca de alta diversidad estructural de los cuales se desea estudiar el perfil farmacológico. El presente proyecto busca profundizar en el conocimiento del mecanismo de acción del alcaloide de origen natural ibogaína y caracterizar la actividad biológica de análogos sintéticos. Para ellos se pretende encontrar un modelo celular que permita reproducir “in vitro” la actividad de la ibogaína de promover la expresión de GDNF encontrada en el mesencéfalo de rata. De esta manera, se establecerán cultivos celulares primarios para el screening de pequeñas moléculas capaces de promover la liberación de GDNF, de gran relevancia para la búsqueda de un tratamiento efectivo de adicción a sustancias y de enfermedades neurodegenerativas. También se avanzará en el conocimiento del mecanismo molecular mediante el cual la ibogaína provoca una mayor expresión de GDNF y se identificarán análogos sintéticos con una actividad similar o mayor a la del producto natural.