Aproximaciones biocatalíticas a la síntesis de los radiotrazadores L-Deuterodeprenil y D-deprenil

Las técnicas diagnósticas en el área médica han avanzado muchísimo en las últimas décadas, permitiendo detectar tempranamente diversas patologías. En este marco, la tomografía de emisión de positrones (PET) es una técnica de diagnóstico no invasiva, capaz de brindar información de gran relevancia clínica, sobre todo en el diagnóstico y seguimiento de procesos oncológicos y neurológicos. Es así, que la instalación en nuestro país del Centro Uruguayo de Imagenología Molecular (CUDIM) ha significado un avance significativo en las posibilidades de diagnóstico y seguimiento de varias enfermedades a nivel nacional. La detección de procesos patológicos por PET implica el uso de radiofármacos. Actualmente en el CUDIM se sintetizan cuatro radiofármacos basados en 18F y cinco basados en 11C, entre estos últimos se encuentran las moléculas objetivo del presente proyecto: el [11C]D-Deprenil y el [11C]L-Deuterodeprenil. El primero de estos fármacos tiene utilidad en el seguimiento de procesos inflamatorios en traumatismos de zona cervical, mientras que el [11C]L-Deuterodeprenil es utilizado en patologías neurológicas, como por ejemplo en la Enfermedad de Alzheimer. El presente proyecto se enfoca en la síntesis quimioenzimática de estos dos radiotrazadores. Ambas moléculas presentan una amina quiral en su estructura y es de fundamental importancia para su actividad biológica obtenerlos en forma ópticamente pura. El proceso de síntesis seguido actualmente para el [11C]L-Deuterodeprenil parte de L-fenilalanina y se desarrolla en siete pasos que mantienen la configuración del centro quiral, hasta llegar a la molécula objetivo. En el presente proyecto se plantea partir de metil fenil cetona, un precursor prochiral, y obtener la amina quiral utilizando una R-w-transaminasa como biocatalizador. Esta amina sería luego alquilada con deuteropropargilo para obtener el precursor frío del radiotrazador, y finalmente marcada por sustitución nucleofílica con 11CH3. Esta estrategia reduciría a tres los pasos de reacción, mejorando el rendimiento y bajando los costos del proceso. En segundo término, se plantea otra alternativa biocatalítica que permitiría mejorar aún más el proceso, ya que permitiría obtener el precursor frío en un solo paso de reacción. Para ello se plantea el posible uso de iminoreductasas, que han mostrado utilidad en la síntesis de aminas secundarias quirales. Para la síntesis del [11C]D-Deprenil, se plantea una estrategia similar a la anterior, utilizando enzimas con la estereoselectividad complementaria. El desarrollo de proceso biocatalíticos trae asociadas enormes ventajas. Las enzimas son catalizadores exquisitos, con alta quimio, regio y estereoselectividad. Estas características permiten obtener un isómero de una molécula con muy alta pureza. Adicionalmente, permiten desarrollar procesos ambientalmente amigables por ser catalizadores biodegradables y requerir condiciones suaves de reacción. Es de destacar, además, que en el presente proyecto se utilizarán enzimas descubiertas y caracterizadas en nuestro grupo de trabajo, con lo cual el proceso desarrollado constituirá una tecnología propia de nuestro país factible de ser patentada.