Análisis de la capacidad inmunorreguladora del antígeno B de E. granulosus sobre células de la inmunidad innata

La larva de Echinococcus granulosus, agente causante de la hidatidosis, ha desarrollado una extraordinaria capacidad de adaptación a su hospedero. Induce mecanismos que regulan la acción del sistema inmune del hospedero, limitando los efectos nocivos de la inflamación mediada por las respuestas Th2, típicas de la infección por helmintos. Estudiar cómo este parásito logra tan sobresaliente control reviste interés porque el conocimiento de nuevos circuitos de inmunorregulación contribuirá al desarrollo de nuevas drogas/terapias para tratar patologías asociadas a la pérdida de control de la inflamación. El antígeno B (EgAgB) es una lipoproteína compleja sintetizada en forma abundante por la larva y que logra alcanzar la interfaz hospedero-parásito. Pertenece a una familia de proteínas específica de cestodos con capacidad de unir ligandos hidrofóbicos (HLBP) cuya función no ha sido determinada aún. Se lo ha postulado como transportador de lípidos esenciales para el parásito, ya que su componente lipídico contiene ácidos grasos y esteroles que el parásito no puede sintetizar. Como las vías inflamatorias y metabólicas se encuentran ligadas, pensamos que el contacto del EgAgB con células del sistema inmune innato podría afectar las propiedades inflamatorias alterando a la vez el metabolismo celular, para favorecer -directa o indirectamente- la disponibilidad de lípidos esenciales para el parásito. Así, el EgAgB sería un componente clave para promover la adaptación de E. granulosus a su hospedero. En este sentido existen evidencias a favor del potencial inmunorregulador del EgAgB sobre células mieloides en modelos convencionales de activación por componentes bacterianos. Sin embargo los resultados fueron obtenidos con preparaciones desnaturalizadas de EgAgB que distan de representar a la partícula en su estado nativo en el contexto de la infección. Por tanto, en el presente proyecto se plantea analizar los efectos del EgAgB nativo sobre el fenotipo de células inmunes innatas, buscando modificaciones a nivel de sus actividades o propiedades biológicas que den cuenta de la potente regulación desplegada por el parásito en su hospedero. Se estudiará el efecto del EgAgB per se así como en presencia de IL-4 como señal condicionante de la activación celular, ya que es una citoquina característica y predominante en la respuesta inducida por las infecciones por helmintos (incluyendo la echinococcosis). Se combinarán estrategias in vitro e in vivo para explorar qué tipo de señales imprime sobre macrófagos en cultivo y su capacidad de inducir alteraciones en las poblaciones celulares y/o modificar el patrón celular en cavidad peritoneal de ratón, respectivamente. Asimismo se evaluarán los efectos de la subunidad proteica 1 (EgAgB8/1) recombinante sobre las células innatas, lo que permitirá definir si este componente mayoritario de la partícula podría ser responsable de los efectos biológicos observados para el EgAgB nativo. El proyecto permitirá avanzar en la comprensión de la función de esta lipoproteína, generando información original sobre un miembro de la familia HLBP de los parásitos cestodos. Además, aportará información sobre el potencial inmunorregulador del EgAgB sobre las células del sistema inmune innato, mejorando nuestra comprensión de la sobresaliente adaptación que exhibe Echinococcus.